Ревматические и мышечно-скелетные заболевания занимают одно из лидирующих мест в структуре общей заболеваемости и представлены прежде всего неспецифической болью в спине, остеоартритом, патологическими изменениями околосуставных мягких тканей (тендинитами, бурситами,теносиновитами, миалгиями разной локализации). В соответствии с Международной классификацией болезней-10 (МКБ-10) остеоартрит (ОА),или остеоартроз, – наиболее распространенное хроническое заболевание суставов (мелких, средних, крупных). Согласно международным данным, в 2017 г. в мире от ОА страдали 303 млн человек [1].
Анализ заболеваемости взрослого населения России показал, что с диагнозом ОА в 2016 г. было зарегистрировано 4 285 464 человека, т.е.3646,3 случая на 100 тыс. взрослого населения, при этом первичная заболеваемость составила 683,4 случая на 100 тыс. взрослого населения [2].
За период с 2000 по 2010 г. число больных ОА в России увеличилось в 2,5 раза [3].
ОА занимает одно из лидирующих мест среди медицинских причин снижения качества жизни и по количеству потерянных лет трудоспособной жизни (Years Lost due to Disability, YLD), уступая лишь болям в спине и шее. При этом большинство исследователей отмечает, что болезнь помолодела. Клинические и рентгенологические признаки ОА отмечаются в возрасте 30–40 лет и моложе. Долгие годы в определении ОА делался акцент на то, что это «гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц» [4].
Более того, преобладало мнение о том, что это дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов с преимущественным поражением хряща. По мере изучения ОА и накопления данных было показано, что при этом заболевании происходит не только потеря хрящевой массы, но и нарушение ремоделирования субхонральной кости, формирование остеофитов, отек костного мозга, изменения капсулы сустава, свя
зок и периартикулярных мышц [5].
Установлено, что в основе ОА преобладает клеточный стресс и
деградация экстрацеллюлярного матрикса, инициирующие микро- и макроповреждения, активацию
неадекватного восстановительного ответа, запускающие провоспалительные пути врожденного иммунитета. Болезнь начинается как молекулярное расстройство (нарушение метаболизма тканей сустава) с последующими анатомическими и/или физиологическими расстройствами (характеризуется деградацией хряща, нарушением ремоделирования кости, формированием остеофитов, воспалением сустава и снижением функции сустава) [6].
В связи с этим отдельное внимание стало уделяться изменениям в синовиальной оболочке и синови
альной жидкости. Синовиальная жидкость функционирует как среда, через которую перемещаются
питательные вещества и регуляторные цитокины, а также как лубрикант и амортизатор благодаря содержащимся в ней молекулам, снижающим трение и изнашивание суставных поверхностей. К таким молекулам относятся в первую очередь протеогликан 4 (PRG4), поверхностно-активные фос
фолипиды и гиалуроновая кислота [7].
Гиалуроновая кислота (ГК) – высокомолекулярное вещество группы гликозаминогликанов, состоящее из повторяющихся фрагментов β-1,4-D-глюкуроновой кислоты и β-1,3-N-ацетилглюкозамина [8–10]. Она обладает такими важными физико-химическими свойствами,как вязкоэластичность и способность удерживать влагу. По мере прогрессирования ОА происходит снижение концентрации и деполимеризация ГК с образованием менее крупных молекул (2700–4500 кДа и коротких цепей (вызывающих увеличение количества провоспалительных цитокинов) весом 300 кДа и менее против изначально 6500–10 900 кДа); это неизбежно меняет свойства синовиальной жидкости, снижая ее защитную функцию по отношению к тканям сустава [11–13]. Установлено, что ГК способна влиять на интенсивность процессов ангиогенеза, причем эффект зависит от концентрации и молекулярной массы гиалуроната: высокая концентрация и молекулярная масса ингибируют формирование капиллярной сети, а низкомолекулярные соединения, напротив, способствуют неоангиогенезу. Высказываются предположения, что аваскулярность полости сустава обеспечивается в том числе именно противодействием ГК формированию сосудов [14, 15].
ГК может связываться с рецепторами CD44, что приводит к множеству разнообразных эффектов, таких как ингибирование экспрессии медиаторов воспаления интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и ИЛ-6, матриксных металлопротеиназ, а также к снижению синтеза простагландина Е2. Этим объясняется противовоспалительное и хондропротективное действие ГК, наблюдаемое in vitro. Кроме того, противовоспалительные и антиката болические эффекты ГК могут быть опосредованы TLR-сигнальным путем: фрагменты ГК, большая концентрация которых наблюдается в суставах, пораженных ОА, способны передавать провос палительные сигналы через TLR2 и TLR4 [16].
Накопившиеся данные свидетельствуют и о других биологических эффектах ГК, таких как снижение пролиферации синовиальных клеток, влияние на ноцицептивные процессы в тканях сустава, снижение подвижности лимфоцитов, увеличение жизнеспособности хондроцитов [11, 13, 17].
С учетом этих биологических и функциональных особенностей ГК закономерно, что в терапии ОА стала развиваться концепция вискосуплементации – введения экзогенной ГК в полость сустава. Было сделано предположение, что замещение патологически измененных молекул позволит улучшить реологические свойства синовиальной жидкости, стимулировать синтез эндогенной ГК и в итоге сохранить подвижность суставов, снизить интенсивность болевого синдрома [18].
Использование препаратов ГК представляется перспективным методом лечения ОА, что подтверждается рядом исследований [13, 14] и обозначено в клинических рекомендациях Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO) как альтернативный метод лечения [19].
Отдельным предметом споров до настоящего времени остается интерпретация эффектов ГК
и их зависимость от молекулярной массы вещества. Высказано мнение о том, что восстановление реологических свойств синовиальной жидкости, увеличение ее вязкоэластичности возможно прежде всего с помощью введения в сустав ГК со средней и высокой молекулярной массой – более 400 кДа [18, 20, 21]. В пользу такой гипотезы свидетельствует тот факт, что при ОА и ревматоидном артрите под действием провоспалительных факторов происходит деградация естественной высоко молекулярной ГК до низкомолекулярной (300 кДа и менее). Это и приводит к комплексу таких характерных симптомов, как воспаление, боль и снижение подвижности суставов [22].
Результаты метаанализа подтверждают более высокую эффективность высокомолекулярной ГК при ОА коленного сустава в сравнении с низкомолекулярной ГК [23].
Справедливости ради следует отметить, что все больше данных накапливается о биологических эффектах ГК со средним молекулярным весом. Эксперименты на крупных лабораторных животных демонстрируют превосходство ГК 500–1000 кДа над ГК >2300 кДа в снижении воспаления синовиальной оболочки [24].
В культуре хондроцитов человека ГК с молекулярной массой 500–730 кДа снижает ИЛ-1-индуцируемый
синтез NO и PGE2 в отличие от ГК 6000 кДа (p <0,05) [25].
Препараты с такой молекулярной массой показывают различия и в способности влиять на интенсивность катаболизма в пораженных суставах: так, среднемолекулярная ГК подавляет выработку фермента MMP-3, разрушающего экстрацеллюлярный матрикс, и стимулирует синтез TIMP-1 (ингибитора MMP) (p <0,001) [26].
Было показано, что такие проявления патологического процесса в суставе, как увеличение объема синовиальной жидкости, утолщение синовиальной оболочки и повышенная вакуолизация, под действием препаратов ГК со средним молекулярным весом (840 кДа) уменьшаются более эффективно, чем на фоне ГК с более высокой молекулярной массой (2300 кДа) (p <0,05) [27].
Высказывается предположение, что ГК с молекулярным весом 500–1900 кДа в большей степени обладает такими биологическими эффектами, как снижение воспаления, вискоиндукция, изменение соотношения про- и антикатаболических процессов, что опосредовано медиаторами воспаления и другими биологически активными веществами (в том числе за счет большей аффинности к соответствующим рецепторам и лигандам). Эффекты высокомолекулярной ГК в первую очередь направлены на восстановление механических свойств синовиальной жидкости, повышение упругости и амортизации хряща [24, 28–31].
Доказательства целесообразности и эффективности введения ГК в полость сустава были получены в целом ряде исследований. Так, Kusayama Y. et al. исследовали 73 пациента с ОА коленных суставов II и III стадий по Kellgren–Lawrence, сопровождавшимся гидрартрозом. Всем больным 1 раз в неделю в течение 5 нед вводили в полость сустава 2,5 мл 1% раствора ГК (молекулярная масса около 900 кДа). Авторы оценили изменения объема внутрисуставной жидкости, ее вязкость, а также концентрацию ГК, биомаркеров деструкции суставного хряща (хондроитин-6-сульфата и хондроитин-4-сульфата) и провоспалительного цитокина ИЛ-6. После пятой инъекции наблюдалось уменьшение объема внутрисуставной жидкости (p <0,001) и концентрации биомаркеров (p=0,001 для хондроитин-6-сульфата
и хондроитин-4-сульфата, p=0,013 для интерлейкина-6), тогда как концентрация ГК и вязкость синовиальной жидкости увеличились (p <0,001). Положительная клиническая динамика проявлялась увеличением объема движений в коленном суставе (129о vs 140о; p <0,001) и показателя шкалы
American Knee Society (AKS) (p <0,001) [32].
Эффективность ГК при ОА коленных суставов (I–III стадии по Kellgren–Lawrence) также была изучена Hermans J. et al., однако в их исследовании использовался препарат высокомолекулярной ГК (6000 кДа). Он вводился внутрисуставно 1 раз в неделю в течение 3 нед пациентам основной группы. Контрольная группа лечение ГК не получала. Спустя 52 нед после начала лечения в основной группе по сравнению с контрольной показатели по критериям OMERACT-OARSI были выше (p <0,05), кроме того, наблюдалось уменьшение интенсивности боли в покое (p=0,01), улучшение показателей шкалы KOOS (Knee injury and
Osteoarthritis Outcome) (p=0,01) и общей оценки состояния здоровья пациентами (p <0,0001) [33].
Улучшение качества жизни пациентов с ОА коленного сустава при терапии препаратами ГК также было отмечено в отечественной работе Михайловой А.С. с соавт. Пациенты, включенные в исследование, получали внутрисуставно инъекции высокомолекулярной ГК, которая вводилась в двух режимах: 2 мл 1% ГК (1100–1400 кДа) 1 раз в неделю в течение 5 нед (препарат Ферматрон) и 1 мл 2% ГК (2100 кДа) 1 раз в неделю в течение 3 нед (препарат Синокром форте). При оценке эффективности лечения через 6 нед после его начала с помощью опросника SF-36 группа пациентов с гонартрозом II стадии по Kellgren–Lawrence продемонстрировала улучшение показателей шкал боли, ролевого физического функционирования и ролевого эмоционального функционирования (p <0,001) в обеих группах лечения [34].
Наиболее масштабное исследование применения ГК – AMELIA project – включало 306 пациентов с ОА коленного сустава II–III стадий по Kellgren–Lawrence, которые получали внутрисуставные инъекции 2,5 мл 1% ГК или 2,5 мл физиологического раствора (плацебо). Препарат вводился курсами 1 раз в неделю в течение 5 нед, всего было проведено 4 курса (повторные через 7, 14 и 27 нед после первого). Эффективность вмешательства оценивалась по шкале ответа на терапию OARSI. Через 40 мес после первой инъекции число пациентов, ответивших на лечение, было больше на 22% среди получавших ГК по сравнению с получавшими плацебо (p=0,004). Причем число таких пациентов («ответчиков» на терапию)
в основной группе увеличивалось после каждого курса ГК, тогда как в контрольной группе оставалось практически неизменным [35].
Эффективность препаратов ГК изучалась и при заболеваниях суставов кисти. Так, Fuchs S. et al. сравнили эффективность ГК и глюкокортикоидов (ГКС) при ризартрозе (ОА большого пальца руки). Первой группе пациентов внутрисуставно 1 раз в неделю в течение 3 нед вводили 1 мл 1% ГК(1200 кДа), второй группе по аналогичной схеме вводили 10 мг триамцинолона ацетонида. Авторы пришли к выводу, что эффект ГК более долгосрочен и сопровождался большим улучшением функции сустава при оценке через 6 мес после окончания лечения (p <0,05) [36].
В другом исследовании сравнили эффективность ГК и бетаметазона при лечении пациентов с ризар
трозом II–III степени по Kellgren–Lawrence. Одни пациенты получали внутрисуставные инъекции 5 мг
ГК (500–1000 кДа), другие – комбинацию 1,5 мг бетаметазона ацетата и 1,5 мг бетаметазона динатрия фосфата по схеме 1 раз в неделю в течение 3 нед. Результат терапии препаратом ГК, так же как в предыдущем исследовании, показал более долгосрочный эффект, большее улучшение функции сустава, а также более значительное снижение боли у пациентов с тяжелыми симптомами ризартроза (p <0,05) [37].
Необходимо отметить, что положительное действие препаратов ГК наблюдается не только при ОА суставов кистей и коленных суставов, но и при других заболеваниях опорно-двигательного аппара
та, например при болезни де Кервена (теносиновит,стенозирующий лигаментит, стенозирующий тен
довагинит), проявляющейся резкой болью в области запястья при физической нагрузке. Так, Orlandi
D. et al. показали, что сочетанное применение ГК и ГКС у таких больных обладает преимуществом
перед изолированным применением стероидов. Под наблюдением были пациенты, которые получали 1 мл метилпреднизолона ацетата изолированно, либо в сочетании с физиологическим раствором
2 мл, либо в сочетании с 2 мл 0,8% низкомолекулярной ГК. Через 6 мес в группе ГК + ГКС отмечено
более значительное уменьшение боли (оценка по визуально-аналоговой шкале) и изменений сухожилий сгибателей (retinaculum flexorum) (p <0,001). Следует подчеркнуть, что степень функциональных
нарушений, которую оценивали с помощью опросника quickDASH, в группе терапии ГКС в сочетании с физиологическим раствором была в 2 раза выше, чем в группе ГК + ГКС [38].
Эффективность и безопасность применения препаратов ГК для внутрисуставных инъекций при ОА подтверждена многочисленными исследованиями, систематическими обзорами и метаанализами [7, 13,
16, 39–41].
Согласно мнению известных зарубежных и отечественных ученых, внутрисуставное введение препаратов ГК может и должно быть включено в официальные клинические рекомендации и широко использоваться при лечении ОА [16, 42–44].
Одним из препаратов ГК, показавших свою эффективность при ОА, является Ферматрон. Он редставляет собой раствор 1% гиалуроната натрия со средним молекулярным весом, синтезированного бактерией Streptococcus equi и идентичного ГК, содержащейся в организме человека. Действующее вещество, находящееся в солевом растворе фосфатного буфера, помещено в стерильный шприц для однократной внутрисуставной инъекции. Особый интерес представляет возможность использования Ферматрона при параартикулярном введении с достижением эффекта, сопоставимого с внутрисуставным введением [45].
Оценка терапевтического действия препарата, его эффективности и безопасности проводилась не только зарубежными, но и отечественными учеными. Препарат внедрен в широкую клиническую практику. Лечение Ферматроном приводитк снижению интенсивности болевого синдрома, увеличению амплитуды движений в пораженном суставе, позволяет отдалить сроки радикальных вмешательств, таких как эндопротезирование сустава [34, 46–50].
Препарат обладает некоторыми преимуществами перед локальной стероидной терапией: применение ГК характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием свойственных для ГКС системных побочных эффектов, что особенно актуально для пожилых и коморбидных пациентов, страдающих ОА [36, 37, 40].
Анализ заболеваемости взрослого населения России показал, что с диагнозом ОА в 2016 г. было зарегистрировано 4 285 464 человека, т.е.3646,3 случая на 100 тыс. взрослого населения, при этом первичная заболеваемость составила 683,4 случая на 100 тыс. взрослого населения [2].
За период с 2000 по 2010 г. число больных ОА в России увеличилось в 2,5 раза [3].
ОА занимает одно из лидирующих мест среди медицинских причин снижения качества жизни и по количеству потерянных лет трудоспособной жизни (Years Lost due to Disability, YLD), уступая лишь болям в спине и шее. При этом большинство исследователей отмечает, что болезнь помолодела. Клинические и рентгенологические признаки ОА отмечаются в возрасте 30–40 лет и моложе. Долгие годы в определении ОА делался акцент на то, что это «гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц» [4].
Более того, преобладало мнение о том, что это дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов с преимущественным поражением хряща. По мере изучения ОА и накопления данных было показано, что при этом заболевании происходит не только потеря хрящевой массы, но и нарушение ремоделирования субхонральной кости, формирование остеофитов, отек костного мозга, изменения капсулы сустава, свя
зок и периартикулярных мышц [5].
Установлено, что в основе ОА преобладает клеточный стресс и
деградация экстрацеллюлярного матрикса, инициирующие микро- и макроповреждения, активацию
неадекватного восстановительного ответа, запускающие провоспалительные пути врожденного иммунитета. Болезнь начинается как молекулярное расстройство (нарушение метаболизма тканей сустава) с последующими анатомическими и/или физиологическими расстройствами (характеризуется деградацией хряща, нарушением ремоделирования кости, формированием остеофитов, воспалением сустава и снижением функции сустава) [6].
В связи с этим отдельное внимание стало уделяться изменениям в синовиальной оболочке и синови
альной жидкости. Синовиальная жидкость функционирует как среда, через которую перемещаются
питательные вещества и регуляторные цитокины, а также как лубрикант и амортизатор благодаря содержащимся в ней молекулам, снижающим трение и изнашивание суставных поверхностей. К таким молекулам относятся в первую очередь протеогликан 4 (PRG4), поверхностно-активные фос
фолипиды и гиалуроновая кислота [7].
Гиалуроновая кислота (ГК) – высокомолекулярное вещество группы гликозаминогликанов, состоящее из повторяющихся фрагментов β-1,4-D-глюкуроновой кислоты и β-1,3-N-ацетилглюкозамина [8–10]. Она обладает такими важными физико-химическими свойствами,как вязкоэластичность и способность удерживать влагу. По мере прогрессирования ОА происходит снижение концентрации и деполимеризация ГК с образованием менее крупных молекул (2700–4500 кДа и коротких цепей (вызывающих увеличение количества провоспалительных цитокинов) весом 300 кДа и менее против изначально 6500–10 900 кДа); это неизбежно меняет свойства синовиальной жидкости, снижая ее защитную функцию по отношению к тканям сустава [11–13]. Установлено, что ГК способна влиять на интенсивность процессов ангиогенеза, причем эффект зависит от концентрации и молекулярной массы гиалуроната: высокая концентрация и молекулярная масса ингибируют формирование капиллярной сети, а низкомолекулярные соединения, напротив, способствуют неоангиогенезу. Высказываются предположения, что аваскулярность полости сустава обеспечивается в том числе именно противодействием ГК формированию сосудов [14, 15].
ГК может связываться с рецепторами CD44, что приводит к множеству разнообразных эффектов, таких как ингибирование экспрессии медиаторов воспаления интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и ИЛ-6, матриксных металлопротеиназ, а также к снижению синтеза простагландина Е2. Этим объясняется противовоспалительное и хондропротективное действие ГК, наблюдаемое in vitro. Кроме того, противовоспалительные и антиката болические эффекты ГК могут быть опосредованы TLR-сигнальным путем: фрагменты ГК, большая концентрация которых наблюдается в суставах, пораженных ОА, способны передавать провос палительные сигналы через TLR2 и TLR4 [16].
Накопившиеся данные свидетельствуют и о других биологических эффектах ГК, таких как снижение пролиферации синовиальных клеток, влияние на ноцицептивные процессы в тканях сустава, снижение подвижности лимфоцитов, увеличение жизнеспособности хондроцитов [11, 13, 17].
С учетом этих биологических и функциональных особенностей ГК закономерно, что в терапии ОА стала развиваться концепция вискосуплементации – введения экзогенной ГК в полость сустава. Было сделано предположение, что замещение патологически измененных молекул позволит улучшить реологические свойства синовиальной жидкости, стимулировать синтез эндогенной ГК и в итоге сохранить подвижность суставов, снизить интенсивность болевого синдрома [18].
Использование препаратов ГК представляется перспективным методом лечения ОА, что подтверждается рядом исследований [13, 14] и обозначено в клинических рекомендациях Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO) как альтернативный метод лечения [19].
Отдельным предметом споров до настоящего времени остается интерпретация эффектов ГК
и их зависимость от молекулярной массы вещества. Высказано мнение о том, что восстановление реологических свойств синовиальной жидкости, увеличение ее вязкоэластичности возможно прежде всего с помощью введения в сустав ГК со средней и высокой молекулярной массой – более 400 кДа [18, 20, 21]. В пользу такой гипотезы свидетельствует тот факт, что при ОА и ревматоидном артрите под действием провоспалительных факторов происходит деградация естественной высоко молекулярной ГК до низкомолекулярной (300 кДа и менее). Это и приводит к комплексу таких характерных симптомов, как воспаление, боль и снижение подвижности суставов [22].
Результаты метаанализа подтверждают более высокую эффективность высокомолекулярной ГК при ОА коленного сустава в сравнении с низкомолекулярной ГК [23].
Справедливости ради следует отметить, что все больше данных накапливается о биологических эффектах ГК со средним молекулярным весом. Эксперименты на крупных лабораторных животных демонстрируют превосходство ГК 500–1000 кДа над ГК >2300 кДа в снижении воспаления синовиальной оболочки [24].
В культуре хондроцитов человека ГК с молекулярной массой 500–730 кДа снижает ИЛ-1-индуцируемый
синтез NO и PGE2 в отличие от ГК 6000 кДа (p <0,05) [25].
Препараты с такой молекулярной массой показывают различия и в способности влиять на интенсивность катаболизма в пораженных суставах: так, среднемолекулярная ГК подавляет выработку фермента MMP-3, разрушающего экстрацеллюлярный матрикс, и стимулирует синтез TIMP-1 (ингибитора MMP) (p <0,001) [26].
Было показано, что такие проявления патологического процесса в суставе, как увеличение объема синовиальной жидкости, утолщение синовиальной оболочки и повышенная вакуолизация, под действием препаратов ГК со средним молекулярным весом (840 кДа) уменьшаются более эффективно, чем на фоне ГК с более высокой молекулярной массой (2300 кДа) (p <0,05) [27].
Высказывается предположение, что ГК с молекулярным весом 500–1900 кДа в большей степени обладает такими биологическими эффектами, как снижение воспаления, вискоиндукция, изменение соотношения про- и антикатаболических процессов, что опосредовано медиаторами воспаления и другими биологически активными веществами (в том числе за счет большей аффинности к соответствующим рецепторам и лигандам). Эффекты высокомолекулярной ГК в первую очередь направлены на восстановление механических свойств синовиальной жидкости, повышение упругости и амортизации хряща [24, 28–31].
Доказательства целесообразности и эффективности введения ГК в полость сустава были получены в целом ряде исследований. Так, Kusayama Y. et al. исследовали 73 пациента с ОА коленных суставов II и III стадий по Kellgren–Lawrence, сопровождавшимся гидрартрозом. Всем больным 1 раз в неделю в течение 5 нед вводили в полость сустава 2,5 мл 1% раствора ГК (молекулярная масса около 900 кДа). Авторы оценили изменения объема внутрисуставной жидкости, ее вязкость, а также концентрацию ГК, биомаркеров деструкции суставного хряща (хондроитин-6-сульфата и хондроитин-4-сульфата) и провоспалительного цитокина ИЛ-6. После пятой инъекции наблюдалось уменьшение объема внутрисуставной жидкости (p <0,001) и концентрации биомаркеров (p=0,001 для хондроитин-6-сульфата
и хондроитин-4-сульфата, p=0,013 для интерлейкина-6), тогда как концентрация ГК и вязкость синовиальной жидкости увеличились (p <0,001). Положительная клиническая динамика проявлялась увеличением объема движений в коленном суставе (129о vs 140о; p <0,001) и показателя шкалы
American Knee Society (AKS) (p <0,001) [32].
Эффективность ГК при ОА коленных суставов (I–III стадии по Kellgren–Lawrence) также была изучена Hermans J. et al., однако в их исследовании использовался препарат высокомолекулярной ГК (6000 кДа). Он вводился внутрисуставно 1 раз в неделю в течение 3 нед пациентам основной группы. Контрольная группа лечение ГК не получала. Спустя 52 нед после начала лечения в основной группе по сравнению с контрольной показатели по критериям OMERACT-OARSI были выше (p <0,05), кроме того, наблюдалось уменьшение интенсивности боли в покое (p=0,01), улучшение показателей шкалы KOOS (Knee injury and
Osteoarthritis Outcome) (p=0,01) и общей оценки состояния здоровья пациентами (p <0,0001) [33].
Улучшение качества жизни пациентов с ОА коленного сустава при терапии препаратами ГК также было отмечено в отечественной работе Михайловой А.С. с соавт. Пациенты, включенные в исследование, получали внутрисуставно инъекции высокомолекулярной ГК, которая вводилась в двух режимах: 2 мл 1% ГК (1100–1400 кДа) 1 раз в неделю в течение 5 нед (препарат Ферматрон) и 1 мл 2% ГК (2100 кДа) 1 раз в неделю в течение 3 нед (препарат Синокром форте). При оценке эффективности лечения через 6 нед после его начала с помощью опросника SF-36 группа пациентов с гонартрозом II стадии по Kellgren–Lawrence продемонстрировала улучшение показателей шкал боли, ролевого физического функционирования и ролевого эмоционального функционирования (p <0,001) в обеих группах лечения [34].
Наиболее масштабное исследование применения ГК – AMELIA project – включало 306 пациентов с ОА коленного сустава II–III стадий по Kellgren–Lawrence, которые получали внутрисуставные инъекции 2,5 мл 1% ГК или 2,5 мл физиологического раствора (плацебо). Препарат вводился курсами 1 раз в неделю в течение 5 нед, всего было проведено 4 курса (повторные через 7, 14 и 27 нед после первого). Эффективность вмешательства оценивалась по шкале ответа на терапию OARSI. Через 40 мес после первой инъекции число пациентов, ответивших на лечение, было больше на 22% среди получавших ГК по сравнению с получавшими плацебо (p=0,004). Причем число таких пациентов («ответчиков» на терапию)
в основной группе увеличивалось после каждого курса ГК, тогда как в контрольной группе оставалось практически неизменным [35].
Эффективность препаратов ГК изучалась и при заболеваниях суставов кисти. Так, Fuchs S. et al. сравнили эффективность ГК и глюкокортикоидов (ГКС) при ризартрозе (ОА большого пальца руки). Первой группе пациентов внутрисуставно 1 раз в неделю в течение 3 нед вводили 1 мл 1% ГК(1200 кДа), второй группе по аналогичной схеме вводили 10 мг триамцинолона ацетонида. Авторы пришли к выводу, что эффект ГК более долгосрочен и сопровождался большим улучшением функции сустава при оценке через 6 мес после окончания лечения (p <0,05) [36].
В другом исследовании сравнили эффективность ГК и бетаметазона при лечении пациентов с ризар
трозом II–III степени по Kellgren–Lawrence. Одни пациенты получали внутрисуставные инъекции 5 мг
ГК (500–1000 кДа), другие – комбинацию 1,5 мг бетаметазона ацетата и 1,5 мг бетаметазона динатрия фосфата по схеме 1 раз в неделю в течение 3 нед. Результат терапии препаратом ГК, так же как в предыдущем исследовании, показал более долгосрочный эффект, большее улучшение функции сустава, а также более значительное снижение боли у пациентов с тяжелыми симптомами ризартроза (p <0,05) [37].
Необходимо отметить, что положительное действие препаратов ГК наблюдается не только при ОА суставов кистей и коленных суставов, но и при других заболеваниях опорно-двигательного аппара
та, например при болезни де Кервена (теносиновит,стенозирующий лигаментит, стенозирующий тен
довагинит), проявляющейся резкой болью в области запястья при физической нагрузке. Так, Orlandi
D. et al. показали, что сочетанное применение ГК и ГКС у таких больных обладает преимуществом
перед изолированным применением стероидов. Под наблюдением были пациенты, которые получали 1 мл метилпреднизолона ацетата изолированно, либо в сочетании с физиологическим раствором
2 мл, либо в сочетании с 2 мл 0,8% низкомолекулярной ГК. Через 6 мес в группе ГК + ГКС отмечено
более значительное уменьшение боли (оценка по визуально-аналоговой шкале) и изменений сухожилий сгибателей (retinaculum flexorum) (p <0,001). Следует подчеркнуть, что степень функциональных
нарушений, которую оценивали с помощью опросника quickDASH, в группе терапии ГКС в сочетании с физиологическим раствором была в 2 раза выше, чем в группе ГК + ГКС [38].
Эффективность и безопасность применения препаратов ГК для внутрисуставных инъекций при ОА подтверждена многочисленными исследованиями, систематическими обзорами и метаанализами [7, 13,
16, 39–41].
Согласно мнению известных зарубежных и отечественных ученых, внутрисуставное введение препаратов ГК может и должно быть включено в официальные клинические рекомендации и широко использоваться при лечении ОА [16, 42–44].
Одним из препаратов ГК, показавших свою эффективность при ОА, является Ферматрон. Он редставляет собой раствор 1% гиалуроната натрия со средним молекулярным весом, синтезированного бактерией Streptococcus equi и идентичного ГК, содержащейся в организме человека. Действующее вещество, находящееся в солевом растворе фосфатного буфера, помещено в стерильный шприц для однократной внутрисуставной инъекции. Особый интерес представляет возможность использования Ферматрона при параартикулярном введении с достижением эффекта, сопоставимого с внутрисуставным введением [45].
Оценка терапевтического действия препарата, его эффективности и безопасности проводилась не только зарубежными, но и отечественными учеными. Препарат внедрен в широкую клиническую практику. Лечение Ферматроном приводитк снижению интенсивности болевого синдрома, увеличению амплитуды движений в пораженном суставе, позволяет отдалить сроки радикальных вмешательств, таких как эндопротезирование сустава [34, 46–50].
Препарат обладает некоторыми преимуществами перед локальной стероидной терапией: применение ГК характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием свойственных для ГКС системных побочных эффектов, что особенно актуально для пожилых и коморбидных пациентов, страдающих ОА [36, 37, 40].
