Аннотация.
Локальная инъекционная терапия (ЛИТ) – популярный метод лечения скелетно-мышечной боли (СМБ), вызванной патологией опорно-двигательного аппарата. ЛИТ широко используется при остеоартрите (ОА) различной локализации, а также при ревматической патологии околосуставных мягких тканей (тендиниты, энтезиты, бурситы и др.). Основными средствами для внутрисуставного и околосуставного введения являются глюкокортикоиды, препараты гиалуроновой кислоты, коллагены, биологические средства (полинуклеотиды, аутологичная обогащенная тромбоцитами плазма), а также ботулинический токсин типа А. Применение этих препаратов позволяет на относительно короткое время или длительно снизить выраженность локальных болевых ощущений и уменьшить нарушения функции, что представляется ценным дополнением к другим методам комплексной медикаментозной и немеди каментозной терапии СМБ. В настоящем кратком обзоре рассмотрена доказательная база ЛИТ, достоинства и недостатки различных средств, представлены данные по их эффективности и безопасности.
Локальная инъекционная терапия (ЛИТ) – популярный метод лечения скелетно-мышечной боли (СМБ), вызванной патологией опорно-двигательного аппарата. ЛИТ широко используется при остеоартрите (ОА) различной локализации, а также при ревматической патологии околосуставных мягких тканей (тендиниты, энтезиты, бурситы и др.). Основными средствами для внутрисуставного и околосуставного введения являются глюкокортикоиды, препараты гиалуроновой кислоты, коллагены, биологические средства (полинуклеотиды, аутологичная обогащенная тромбоцитами плазма), а также ботулинический токсин типа А. Применение этих препаратов позволяет на относительно короткое время или длительно снизить выраженность локальных болевых ощущений и уменьшить нарушения функции, что представляется ценным дополнением к другим методам комплексной медикаментозной и немеди каментозной терапии СМБ. В настоящем кратком обзоре рассмотрена доказательная база ЛИТ, достоинства и недостатки различных средств, представлены данные по их эффективности и безопасности.
Ключевые слова: хроническая боль, остеоартрит, ревматическая патология околосуставных мягких тканей, локальная инъекционная терапия, глюкокортикоиды, гиалуроновая кислота, полинуклеотиды, коллагены, обогащенная тромбоцитами плазма, ботулинический токсин типа А.
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Для цитирования: В.А. Нестеренко, А.Е. Каратеев. Новые возможности локальной инъекционной терапии при комплексном лечении скелетно-мышечной боли. Терапия. 2022; 2: XX–XX. Doi: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.2.XX-XX
ВВЕДЕНИЕ
Хроническая скелетно-мышечная боль (СМБ), вызванная заболеваниями суставов и позвоночника, – актуальная медицинская и социальная проблема, требующая самого серьезного внимания.
Она встречается у 15–20% жителей современнойпопуляции, определяя снижение качества жизни и инвалидизацию сотен миллионов людей [1].
По данным эпидемиологического исследования, в нашей стране насчитывается свыше 14 млн больных остеоартритом (ОА) коленного сустава (КС) и/или тазобедренного сустава (ТБС); как минимум каждый четвертый из них имеет «продвинутую» рентгенологическую стадию заболевания (III–IV) и потенциально нуждается в хирургическом лечении [2, 3].
Наличие хронической СМБ у этих пациентов не только приводит к потере работоспособности и социальной активности, но и ассоциируются с повышением риска гибели вследствие прогрессирования коморбидной кардиоваскулярной патологии. Так, в недавно опубликованном исследовании Turkiewicz А. et al. [4] былопроведено сравнение частоты летальных исходов, связанных с кардиоваскулярными осложнениями, у 15 901 больных ОА и 469 177 лиц без этого заболевания. Наличие ОА КС и ОА ТБС ассоциировалось с достоверным повышением вероятности летального исхода: отношение рисков составило 1,19 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,10 1,28) и 1,13 (95% ДИ: 1,03–1,24) соответственно. Согласно российским и зарубежным рекомендациям по лечению ОА, на первое место в терапии этого заболевания ставится применение медленно действующих симптоматических средств (SYSADOA), немедикаментозных подходов,нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в виде локальных и системных форм [5–7].
При неэффективности этих методов или невозможности их использования (например, при наличии противопоказаний к НПВП) врачи прибегают к локальной инъекционной терапии (ЛИТ).
Хроническая скелетно-мышечная боль (СМБ), вызванная заболеваниями суставов и позвоночника, – актуальная медицинская и социальная проблема, требующая самого серьезного внимания.
Она встречается у 15–20% жителей современнойпопуляции, определяя снижение качества жизни и инвалидизацию сотен миллионов людей [1].
По данным эпидемиологического исследования, в нашей стране насчитывается свыше 14 млн больных остеоартритом (ОА) коленного сустава (КС) и/или тазобедренного сустава (ТБС); как минимум каждый четвертый из них имеет «продвинутую» рентгенологическую стадию заболевания (III–IV) и потенциально нуждается в хирургическом лечении [2, 3].
Наличие хронической СМБ у этих пациентов не только приводит к потере работоспособности и социальной активности, но и ассоциируются с повышением риска гибели вследствие прогрессирования коморбидной кардиоваскулярной патологии. Так, в недавно опубликованном исследовании Turkiewicz А. et al. [4] былопроведено сравнение частоты летальных исходов, связанных с кардиоваскулярными осложнениями, у 15 901 больных ОА и 469 177 лиц без этого заболевания. Наличие ОА КС и ОА ТБС ассоциировалось с достоверным повышением вероятности летального исхода: отношение рисков составило 1,19 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,10 1,28) и 1,13 (95% ДИ: 1,03–1,24) соответственно. Согласно российским и зарубежным рекомендациям по лечению ОА, на первое место в терапии этого заболевания ставится применение медленно действующих симптоматических средств (SYSADOA), немедикаментозных подходов,нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в виде локальных и системных форм [5–7].
При неэффективности этих методов или невозможности их использования (например, при наличии противопоказаний к НПВП) врачи прибегают к локальной инъекционной терапии (ЛИТ).
ЛОКАЛЬНАЯ ИНЪЕКЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ
ЛИТ предполагает инъекционное введение различных лекарственных препаратов и биологических средств непосредственно в область патологического процесса. Этот метод лечения показан в тех случаях, когда СМБ связана с выраженным местным воспалением, повреждением или дегенеративными изменениями. ЛИТ активно применяют в комплексной терапии остеоартрита (ОА), ревматической пато-
логии околосуставных мягких тканей (тендинитов, бурситов, энтезитов и др.), артрита и энтезита при системных ревматических заболеваниях (РЗ), неспецифической боли в спине (паравертебральное
и эпидуральное введение) [8, 9].
Выполнение ЛИТ требует специальных навыков, хороших знаний клинической анатомии и физиологии скелетно-мышечной системы, а также скрупулезного соблюдения правил асептики и антисептики. В соответствии с современными требованиями все манипуляции ЛИТ необходимо проводить в малой операционной или выделенном процедурном кабинете, при этом очень часто требуются ультразвуковые или рентгенологические методы визуализации для инструментальной навигации положения иглы [8–10].
В настоящее время к основным средствам для ЛИТ относятся [8–14] (рис.):
• глюкокортикоиды (ГК), такие как метилпред низолон, триамцинолон, бетаметазон. Оказывают местное противовоспалительное действие, уменьшая воспалительную реакцию, отек и боль;
• препараты гиалуроновой кислоты. Выполняют функцию «вискосуплементации», заменяя утра ченную при патологии функцию естественной «смазки» суставов и связочного аппарата – гиалуроната, а также активируют синтез естественных протеогликанов за счет стимуляции клеточных рецепторов хондроцитов;
• биологические средства – полинуклеотиды, аутологичная обогащенная тромбоцитами плаз
ма (ОТП), аутологичная кондиционированная плазма, стромально-васкулярная фракция, взвесь аутологичных хондроцитов и др. Они содержат факторы роста и/или мезенхимальные стволовые клетки, способные ускорять репаративные процессы в поврежденной ткани;
• ботулинический токсин типа А подавляет нейромышечную передачу, устраняет мышечный спазм и снижает болевую афферентацию в области пораженных суставов и околосуставных структур;
• методы и средства с иным, в том числе недостаточно определенным механизмом действия:
пролотерапия (локальное введение в область поврежденного сухожилия местнораздражающего средства, вызывающего развитие фиброзной ткани, например декстрозы), локальные инъекции НПВП, препаратов модифицированного коллагена, «сухая игла» (dry needeling) и др.
ЛИТ предполагает инъекционное введение различных лекарственных препаратов и биологических средств непосредственно в область патологического процесса. Этот метод лечения показан в тех случаях, когда СМБ связана с выраженным местным воспалением, повреждением или дегенеративными изменениями. ЛИТ активно применяют в комплексной терапии остеоартрита (ОА), ревматической пато-
логии околосуставных мягких тканей (тендинитов, бурситов, энтезитов и др.), артрита и энтезита при системных ревматических заболеваниях (РЗ), неспецифической боли в спине (паравертебральное
и эпидуральное введение) [8, 9].
Выполнение ЛИТ требует специальных навыков, хороших знаний клинической анатомии и физиологии скелетно-мышечной системы, а также скрупулезного соблюдения правил асептики и антисептики. В соответствии с современными требованиями все манипуляции ЛИТ необходимо проводить в малой операционной или выделенном процедурном кабинете, при этом очень часто требуются ультразвуковые или рентгенологические методы визуализации для инструментальной навигации положения иглы [8–10].
В настоящее время к основным средствам для ЛИТ относятся [8–14] (рис.):
• глюкокортикоиды (ГК), такие как метилпред низолон, триамцинолон, бетаметазон. Оказывают местное противовоспалительное действие, уменьшая воспалительную реакцию, отек и боль;
• препараты гиалуроновой кислоты. Выполняют функцию «вискосуплементации», заменяя утра ченную при патологии функцию естественной «смазки» суставов и связочного аппарата – гиалуроната, а также активируют синтез естественных протеогликанов за счет стимуляции клеточных рецепторов хондроцитов;
• биологические средства – полинуклеотиды, аутологичная обогащенная тромбоцитами плаз
ма (ОТП), аутологичная кондиционированная плазма, стромально-васкулярная фракция, взвесь аутологичных хондроцитов и др. Они содержат факторы роста и/или мезенхимальные стволовые клетки, способные ускорять репаративные процессы в поврежденной ткани;
• ботулинический токсин типа А подавляет нейромышечную передачу, устраняет мышечный спазм и снижает болевую афферентацию в области пораженных суставов и околосуставных структур;
• методы и средства с иным, в том числе недостаточно определенным механизмом действия:
пролотерапия (локальное введение в область поврежденного сухожилия местнораздражающего средства, вызывающего развитие фиброзной ткани, например декстрозы), локальные инъекции НПВП, препаратов модифицированного коллагена, «сухая игла» (dry needeling) и др.
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Локальное введение ГК позволяет быстро устранить местную воспалительную реакцию и болевые ощущения. Использование внутрисуставных инъекций ГК представлено в актуальных рекомендациях по терапии ОА КС Ассоциации ревматологов России (АРР), Международной ассоциации по изучению остеоартрита (OARSI), Американской коллегии ревматологов (ACR) [5–7].
Хорошее терапевтическое действие ГК при ОА КС доказано большим числом клинических исследований и соответствующими метаанализами.
Так, в 2021 г. Najm А. et al. [15] представили метаанализ 15 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), показавших существенное снижение боли и улучшение функции после внутрисуставных инъекций ГК при наблюдении до 1,5 мес. Стандартизированное среднее различие (ССР) после таких инъекций было достоверно выше при наблюдении <6 нед по сравнению с инъекциями гиалуроновой кислоты, использованием НПВП и физиотерапией: ССР -0,61 (95% ДИ: от-1,25 до 0,03) в отношении снижения боли и -1,02 (95% ДИ: от -2,14 до 0,10) в отношении улучшения функции.
Недостатком ЛИТ ГК является относительно кратковременный эффект. Согласно результатам метаанализа 27 РКИ (n=1767), проведенного Juni Р. et al. [16], в течение первых 2 нед после внутрисуставной инъекции ГК эффект был умеренным (ССР -0,48), до 6-й недели оставался в диапазоне от умеренного до слабого (ССР 0,41), до 13-й недели был слабым (ССР 0,22) и практически отсутствовал к 6-му месяцу после инъекции (ССР 0,07). К недостаткам ГК следует отнести и возможность развития системных и локальных нежелательных реакций, таких как повышение артериального давления, гипергликемия, дислипидемия, риск развития септических осложнений. Неоднократные внутрисуставные инъекции ГК сопряжены с риском развития дегенеративных изменений в подкожно-жировой клетчатке, сухожилиях и хряще, что может вызвать разрыв связок и ускорить прогрессирование ОА [10, 17].
Локальное введение ГК позволяет быстро устранить местную воспалительную реакцию и болевые ощущения. Использование внутрисуставных инъекций ГК представлено в актуальных рекомендациях по терапии ОА КС Ассоциации ревматологов России (АРР), Международной ассоциации по изучению остеоартрита (OARSI), Американской коллегии ревматологов (ACR) [5–7].
Хорошее терапевтическое действие ГК при ОА КС доказано большим числом клинических исследований и соответствующими метаанализами.
Так, в 2021 г. Najm А. et al. [15] представили метаанализ 15 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), показавших существенное снижение боли и улучшение функции после внутрисуставных инъекций ГК при наблюдении до 1,5 мес. Стандартизированное среднее различие (ССР) после таких инъекций было достоверно выше при наблюдении <6 нед по сравнению с инъекциями гиалуроновой кислоты, использованием НПВП и физиотерапией: ССР -0,61 (95% ДИ: от-1,25 до 0,03) в отношении снижения боли и -1,02 (95% ДИ: от -2,14 до 0,10) в отношении улучшения функции.
Недостатком ЛИТ ГК является относительно кратковременный эффект. Согласно результатам метаанализа 27 РКИ (n=1767), проведенного Juni Р. et al. [16], в течение первых 2 нед после внутрисуставной инъекции ГК эффект был умеренным (ССР -0,48), до 6-й недели оставался в диапазоне от умеренного до слабого (ССР 0,41), до 13-й недели был слабым (ССР 0,22) и практически отсутствовал к 6-му месяцу после инъекции (ССР 0,07). К недостаткам ГК следует отнести и возможность развития системных и локальных нежелательных реакций, таких как повышение артериального давления, гипергликемия, дислипидемия, риск развития септических осложнений. Неоднократные внутрисуставные инъекции ГК сопряжены с риском развития дегенеративных изменений в подкожно-жировой клетчатке, сухожилиях и хряще, что может вызвать разрыв связок и ускорить прогрессирование ОА [10, 17].
ГИАЛУРОНОВАЯ КИСЛОТА
Применение гиалуроновой кислоты оказывает многоплановое влияние на состояние суставов и околосуставных мягких тканей. При ОА и ревматической патологии околосуставных мягких тканей происходит уменьшение синтеза естественного гиалуроната, а также ускорение его катаболизма, что приводит к снижению гидрофильных и реологических свойств синовиальной жидкости и содержимого околосухожильного пространства. Экзогенная гиалуроновая кислота, как было отмечено выше, замещает эти функции, обеспечивая восстановление вязко-эластичных свойств пораженной ткани. Кроме этого, экзогенная гиалуроновая кислота стимулирует рецепторы хондроцитов (CD44 и RHAMM), а также toll-подобные рецепторы макрофагов и дендритных клеток, что усиливает выработку факторов роста, пролиферацию и дифференцировку хондроцитов, а также продукцию протеогликанов, являющихся осно-
вой для образования естественного гиалуроната. Гиалуроновая кислота способна также снижать воспаление и активность матриксных протеиназ – протеолитических ферментов, участвующих в деградации хряща [18, 19].
ЛИТ с использованием гиалуроновой кислоты, в сравнении с ГК, обеспечивает более продолжительное устранение клинических проявлений ОА [20].
Подтверждением этому служит анализ результатов 15 метаанализов, в которых исследовалось действие гиалуроновой кислоты и плацебо при ОА КС. Было показано, что размер эффекта в отношении уменьшения боли и улучшения функции колеблется от 0,2 до 0,46. При этом наилучший результат после ЛИТ гиалуроновой кислоты отмечался в среднем через 8 нед – размер эффекта достигал 0,46 (95% ДИ: 0,28–0,65). При этом спустя 24 нед он был в среднем заметно ниже (0,21; 95% ДИ: 0,10–0,31) [21].
По всей видимости, разнородность данных в отношении эффективности гиалуроновой кислоты связана с различными свойствами используемых препаратов, в частности, молекулярным весом, наличием «сшивок» между макромолекулами, определяющими их большую стойкость к механическому стрессу и биодеградации, а также технологией производства, позволяющей получать качественный однородный продукт. Например, в настоящее время имеются веские данные, что препараты высокомолекулярной гиа-
луроновой кислоты имеют лучший терапевтический потенциал, чем низкомолекулярной. Так, в недавно опубликованной работе Hummer С. et al. [22] на основании данных 14 РКИ (n=2796) было показано, что ССР при использовании высокомолекулярной гиалуроновой кислоты равен -0,57 (95% ДИ: от -1,04 до -0,11), что соответствует хорошему терапевтическому результату. Абсолютные значения снижения индекса WOMAC боль при использовании высокомолекулярной гиалуроновой кислоты составили -30,24 (95% ДИ: от -42,35 до -18,37), при применении низкомолекулярной гиалуроновой кислоты они равнялись -21,45 (95% ДИ: от -32,83 до -10,35), а при введении плацебо (физиологического раствора) – -15,59 (95% ДИ: от -28,42 до -2,75). Среднее отличие эффекта высокомолекулярной гиалуроновой кислоты от плацебо достигало, таким образом, 14,65 (по WOMAC боль), что существенно превышало минимальное клинически значимое улучшение (8,3) в соответствии со стандартами Американской ассоциации хирургов-ортопедов (AAOS). Важно отметить, что регулярные повторные курсы гиалуроновой кислоты существенно улучшают прогноз ОА. Так, в масштабной работе Altman R. et al. [23] было проанализировано влияние этого средства на срок эндопротезирования КС у 182 022 пациентов. Суммарно гиалуроновую кислоту (>1 курса) получили 50 349 (27,7%) пациентов. Согласно полученным данным, повторные курсы этого средства существенно «отодвигали» необходимость операции: так, в группе пациентов, получавших ЛИТ гиалуроновой кислоты, средний период от постановки диагноза ОА до эндопротезирования составил 484 дня, а у не получавших такой терапии – 112 дней (p <0,0001). При этом ≥5 курсов гиалуроновой кислоты в среднем задерживали необходимость операции на 3,6 года.
Помимо ОА КС, имеется достаточно большой опыт применения гиалуроновой кислоты при ОА иной локализации. Так, недавно были опубликованы результаты совета европейских экспертов, в работе которого принимали участие и представители нашей страны (Л.И. Алексеева), посвященного оценке эффективности гиалуроновой кислоты при ОА КС, ОА ТБС, ОА суставов кистей и плечевого сустава. Помимо ОА КС, эксперты определили целесообразность ее введения при ОА ТБС II, III степени по Kellgren–Lawrence, без смещения, асимметрии нижних конечностей и индексе массы тела <30 кг/м2 [24].
Препараты гиалуроновой кислоты также зарекомендовали себя как действенное средство для ЛИТ при поражении околосуставных тканей, в частности синдроме сдавления ротаторов плеча. По результатам метаанализа 7 РКИ, в которых определялась эффективность локального введения гиалуроновой кислоты при тендинитах мышц ротаторов плеча, было показано существенное и стойкое уменьшение выраженности боли и функциональных нарушений [25].
Важное преимущество гиалуроновой кислоты хороший профиль безопасности и низкая частота серьезных нежелательных реакций, что определяет возможность использования данного вида ЛИТ у пациентов старших возрастных групп с серьезной коморбидной патологией [10, 21, 25].
Нельзя не отметить, что у ряда экспертов эффективность гиалуроновой кислоты вызывает сомнения. В приведенном выше обзоре работ по данной проблеме было зафиксировано, что лишь в 6 из 15 метаанализов, в которых оценивалось действие внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты при ОА КС, результат ее применения оказался однозначно позитивным [21].
Тем не менее препараты гиалуроновой кислоты очень популярны в реальной клинической практике и считаются многими врачами одними из основных средств для лечения ОА. Новым представителем этой терапевтической группы стал Флексотрон® Смарт, содержащий 16 мг/мл (1,6%) гиалуроната натрия с
молекулярным весом 1,6 млн Да. Режим введения этого препарата – одна инъекция в неделю в течение 1–3 нед. Помимо восстановления вязкоупругих свойств естественной синовиальной жидкости, Флексотрон® Смарт способен оказывать противовос палительное действие за счет снижения выработки
простагландина Е2 и усиления синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 4
(ИЛ-4), ИЛ-10, ИЛ-13 [26].
Большой интерес представляет последовательное применение Флексотрона Смарт и других препаратов гиалуроновой кислоты, например Ферматрона® Плюс (оказывает анальгетический эффект за счет снижения уровня брадикинина).
Применение гиалуроновой кислоты оказывает многоплановое влияние на состояние суставов и околосуставных мягких тканей. При ОА и ревматической патологии околосуставных мягких тканей происходит уменьшение синтеза естественного гиалуроната, а также ускорение его катаболизма, что приводит к снижению гидрофильных и реологических свойств синовиальной жидкости и содержимого околосухожильного пространства. Экзогенная гиалуроновая кислота, как было отмечено выше, замещает эти функции, обеспечивая восстановление вязко-эластичных свойств пораженной ткани. Кроме этого, экзогенная гиалуроновая кислота стимулирует рецепторы хондроцитов (CD44 и RHAMM), а также toll-подобные рецепторы макрофагов и дендритных клеток, что усиливает выработку факторов роста, пролиферацию и дифференцировку хондроцитов, а также продукцию протеогликанов, являющихся осно-
вой для образования естественного гиалуроната. Гиалуроновая кислота способна также снижать воспаление и активность матриксных протеиназ – протеолитических ферментов, участвующих в деградации хряща [18, 19].
ЛИТ с использованием гиалуроновой кислоты, в сравнении с ГК, обеспечивает более продолжительное устранение клинических проявлений ОА [20].
Подтверждением этому служит анализ результатов 15 метаанализов, в которых исследовалось действие гиалуроновой кислоты и плацебо при ОА КС. Было показано, что размер эффекта в отношении уменьшения боли и улучшения функции колеблется от 0,2 до 0,46. При этом наилучший результат после ЛИТ гиалуроновой кислоты отмечался в среднем через 8 нед – размер эффекта достигал 0,46 (95% ДИ: 0,28–0,65). При этом спустя 24 нед он был в среднем заметно ниже (0,21; 95% ДИ: 0,10–0,31) [21].
По всей видимости, разнородность данных в отношении эффективности гиалуроновой кислоты связана с различными свойствами используемых препаратов, в частности, молекулярным весом, наличием «сшивок» между макромолекулами, определяющими их большую стойкость к механическому стрессу и биодеградации, а также технологией производства, позволяющей получать качественный однородный продукт. Например, в настоящее время имеются веские данные, что препараты высокомолекулярной гиа-
луроновой кислоты имеют лучший терапевтический потенциал, чем низкомолекулярной. Так, в недавно опубликованной работе Hummer С. et al. [22] на основании данных 14 РКИ (n=2796) было показано, что ССР при использовании высокомолекулярной гиалуроновой кислоты равен -0,57 (95% ДИ: от -1,04 до -0,11), что соответствует хорошему терапевтическому результату. Абсолютные значения снижения индекса WOMAC боль при использовании высокомолекулярной гиалуроновой кислоты составили -30,24 (95% ДИ: от -42,35 до -18,37), при применении низкомолекулярной гиалуроновой кислоты они равнялись -21,45 (95% ДИ: от -32,83 до -10,35), а при введении плацебо (физиологического раствора) – -15,59 (95% ДИ: от -28,42 до -2,75). Среднее отличие эффекта высокомолекулярной гиалуроновой кислоты от плацебо достигало, таким образом, 14,65 (по WOMAC боль), что существенно превышало минимальное клинически значимое улучшение (8,3) в соответствии со стандартами Американской ассоциации хирургов-ортопедов (AAOS). Важно отметить, что регулярные повторные курсы гиалуроновой кислоты существенно улучшают прогноз ОА. Так, в масштабной работе Altman R. et al. [23] было проанализировано влияние этого средства на срок эндопротезирования КС у 182 022 пациентов. Суммарно гиалуроновую кислоту (>1 курса) получили 50 349 (27,7%) пациентов. Согласно полученным данным, повторные курсы этого средства существенно «отодвигали» необходимость операции: так, в группе пациентов, получавших ЛИТ гиалуроновой кислоты, средний период от постановки диагноза ОА до эндопротезирования составил 484 дня, а у не получавших такой терапии – 112 дней (p <0,0001). При этом ≥5 курсов гиалуроновой кислоты в среднем задерживали необходимость операции на 3,6 года.
Помимо ОА КС, имеется достаточно большой опыт применения гиалуроновой кислоты при ОА иной локализации. Так, недавно были опубликованы результаты совета европейских экспертов, в работе которого принимали участие и представители нашей страны (Л.И. Алексеева), посвященного оценке эффективности гиалуроновой кислоты при ОА КС, ОА ТБС, ОА суставов кистей и плечевого сустава. Помимо ОА КС, эксперты определили целесообразность ее введения при ОА ТБС II, III степени по Kellgren–Lawrence, без смещения, асимметрии нижних конечностей и индексе массы тела <30 кг/м2 [24].
Препараты гиалуроновой кислоты также зарекомендовали себя как действенное средство для ЛИТ при поражении околосуставных тканей, в частности синдроме сдавления ротаторов плеча. По результатам метаанализа 7 РКИ, в которых определялась эффективность локального введения гиалуроновой кислоты при тендинитах мышц ротаторов плеча, было показано существенное и стойкое уменьшение выраженности боли и функциональных нарушений [25].
Важное преимущество гиалуроновой кислоты хороший профиль безопасности и низкая частота серьезных нежелательных реакций, что определяет возможность использования данного вида ЛИТ у пациентов старших возрастных групп с серьезной коморбидной патологией [10, 21, 25].
Нельзя не отметить, что у ряда экспертов эффективность гиалуроновой кислоты вызывает сомнения. В приведенном выше обзоре работ по данной проблеме было зафиксировано, что лишь в 6 из 15 метаанализов, в которых оценивалось действие внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты при ОА КС, результат ее применения оказался однозначно позитивным [21].
Тем не менее препараты гиалуроновой кислоты очень популярны в реальной клинической практике и считаются многими врачами одними из основных средств для лечения ОА. Новым представителем этой терапевтической группы стал Флексотрон® Смарт, содержащий 16 мг/мл (1,6%) гиалуроната натрия с
молекулярным весом 1,6 млн Да. Режим введения этого препарата – одна инъекция в неделю в течение 1–3 нед. Помимо восстановления вязкоупругих свойств естественной синовиальной жидкости, Флексотрон® Смарт способен оказывать противовос палительное действие за счет снижения выработки
простагландина Е2 и усиления синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 4
(ИЛ-4), ИЛ-10, ИЛ-13 [26].
Большой интерес представляет последовательное применение Флексотрона Смарт и других препаратов гиалуроновой кислоты, например Ферматрона® Плюс (оказывает анальгетический эффект за счет снижения уровня брадикинина).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Полинуклеотиды и ОТП являются наиболее известными из биологических средств, применяемых для ЛИТ и относящихся к так называемой регенеративной медицине. Использование полинуклеотидов и ОТП до настоящего времени не входит в официальные рекомендации по лечению ОА,однако эти методики имеют все больше сторонников во всех странах мира. Тем более что сейчас способ лечения СМБ с помощью, например, ОТП поддерживается серьезной доказательной базой. Так, в 2021 г. McLarnon M. и Heron N. [27] опубликовали метаанализ 8 РКИ (n=648), в которых оценивалось лечебное действие ОТП и гиалуроновой кислоты при ОА КС. Было показано, что результат применения ОТП через 3, 6 и 9 мес в отношении снижения интенсивности боли и функциональных нарушений был достоверно выше (p <0,01): через 6 и 9 мес ССР составило -0,78 (95% ДИ: от -1,34 до - 0,23) и -1,63 (95% ДИ: от -2,14 до -1,12) соответственно. Аналогично серия РКИ подтвердила способность ОТП улучшать состояние пациентов с ревматической патологией околосуставных мягких тканей (в частности, при синдроме сдавления ротаторов плеча и эпикондилитах). Проведенный Lin М. et al. [28] метаанализ 5 работ при синдроме сдавления ротаторов плеча показал достоверное различие между снижением боли при использовании ОТП в сравнении с плацебо, отсутствием инъекций и психотерапией при наблюдении ≥24 нед: среднее отличие составило 0,42 (95% ДИ: 0,12– 0,72). Аналогично метаанализ 9 РКИ (n=581) при латеральном эпикондилите, выполненный Chen X. et al. [29], продемонстрировал достоверное преимущество использования ОТП относительно инъекций ГК при наблюдении ≥24 нед. Подобно гиалуроновой кислоте, важным преимуществом ОТП является хороший профиль безопасности и низкая частота серьезных нежелательных явлений. Недавно нами были опубликованы данные сравнения эффективности и безопасности гиалуроновой кислоты и ОТП у 100 больных с синдромом сдавления ротаторов плеча, испытывающих выраженные СМБ. Согласно полученным результатам, снижение интенсивности боли и улучшения функции плечевого сустава после курсового применения гиалуроновой кислоты и ОТП не различались. При этом количество пациентов с существенным улучшением (уровень боли ≤40 мм ВАШ) через 6 мес составило примерно 50% [30].
Полинуклеотиды и ОТП являются наиболее известными из биологических средств, применяемых для ЛИТ и относящихся к так называемой регенеративной медицине. Использование полинуклеотидов и ОТП до настоящего времени не входит в официальные рекомендации по лечению ОА,однако эти методики имеют все больше сторонников во всех странах мира. Тем более что сейчас способ лечения СМБ с помощью, например, ОТП поддерживается серьезной доказательной базой. Так, в 2021 г. McLarnon M. и Heron N. [27] опубликовали метаанализ 8 РКИ (n=648), в которых оценивалось лечебное действие ОТП и гиалуроновой кислоты при ОА КС. Было показано, что результат применения ОТП через 3, 6 и 9 мес в отношении снижения интенсивности боли и функциональных нарушений был достоверно выше (p <0,01): через 6 и 9 мес ССР составило -0,78 (95% ДИ: от -1,34 до - 0,23) и -1,63 (95% ДИ: от -2,14 до -1,12) соответственно. Аналогично серия РКИ подтвердила способность ОТП улучшать состояние пациентов с ревматической патологией околосуставных мягких тканей (в частности, при синдроме сдавления ротаторов плеча и эпикондилитах). Проведенный Lin М. et al. [28] метаанализ 5 работ при синдроме сдавления ротаторов плеча показал достоверное различие между снижением боли при использовании ОТП в сравнении с плацебо, отсутствием инъекций и психотерапией при наблюдении ≥24 нед: среднее отличие составило 0,42 (95% ДИ: 0,12– 0,72). Аналогично метаанализ 9 РКИ (n=581) при латеральном эпикондилите, выполненный Chen X. et al. [29], продемонстрировал достоверное преимущество использования ОТП относительно инъекций ГК при наблюдении ≥24 нед. Подобно гиалуроновой кислоте, важным преимуществом ОТП является хороший профиль безопасности и низкая частота серьезных нежелательных явлений. Недавно нами были опубликованы данные сравнения эффективности и безопасности гиалуроновой кислоты и ОТП у 100 больных с синдромом сдавления ротаторов плеча, испытывающих выраженные СМБ. Согласно полученным результатам, снижение интенсивности боли и улучшения функции плечевого сустава после курсового применения гиалуроновой кислоты и ОТП не различались. При этом количество пациентов с существенным улучшением (уровень боли ≤40 мм ВАШ) через 6 мес составило примерно 50% [30].
БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА А
Основным показанием для ЛИТ с использованием ботулинического токсина типа А (БТТА) служит устранение болезненного мышечного спазма, который наблюдается при таких состояниях, как блефароспазм, спастическая кривошея, детский церебральный паралич, гиперактивный мочевой пузырь, последствия инсульта, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава и др. Однако этот препарат представляется весьма перспективным и для лечения СМБ вследствие своего многопланового воздействия на ноцицептивные процессы. БТТА, помимо блокады синаптической передачи, уменьшает активацию болевых рецепторов, подавляет болевую афферентацию, снижает проявления периферической и центральной сенситизации, устраняет локальное мышечное напряжение (один из важных элементов патогенеза хронической боли). Это позволило использовать БТТА для лечения ОА и ревматической патологии околосуставных мягких тканей [12, 31].
Недавно Zhai S. et al. [32] представили метаанализ 5 РКИ (n=314), в которых сравнивались однократные внутрисуставные инъекции БТТА или плацебо при ОА КС. Активный препарат показал себя как значительно более эффективное средство: через 4 нед после инъекции отличие средних составило -1,21 (95% ДИ: от -1,88 до -0,55; р=0,0004), через 8 нед – -1,40 (95% ДИ: от -2,21 до -0,60; р=0,0006). Серьезных нежелательных реакций при использовании БТТА не отмечалось.
Ранее была опубликована работа Courseau M. et al. [33], выполнивших метаанализ 6 исследований (n=382), в которых сравнивался эффект БТТА и плацебо при боли, связанной с ОА и рефрактерной к другим видам лечения. Через 1–2 мес после инъекции БТТА отмечалось существенное уменьшение интенсивности боли в сравнении с плацебо: взвешенное различие средних составило -1,10 (95% ДИ: от -1,62 до -0,58; р <0,0001). В работе Hsu Р. et al. [34] был проведен метаанализ 9 РКИ (n=666), где
оценивалась сравнительная эффективность БТТА при боли в плече, связанной с поражением плечевого сустава и миофасциальным синдромом. Согласно полученным данным, при поражении плечевого сустава БТТА по эффективности через 3 мес после инъекции превосходил ГК (ССР -0,648; 95% ДИ: от -0,1071 до -0,225), а при миофасциальном синдроме в течение 1–3 мес наблюдения имел преимущество перед плацебо (ССР -0,314; 95% ДИ: от -0,516 до -0,111). В этой работе также не было выявлено серьезных нежелательных явлений БТТА, потребовавших прерывания лечения или специфической терапии.
Как видно, БТТА может быть действенным средством для лечения СМБ при поражении суставов и околосуставных тканей в тех случаях, когда другие методы лечения оказываются неэффективными. Однако серьезной проблемой при использовании БТТА для лечения СМБ в нашей стране является отсутствие четких, юридически оформленных показаний для применения этого средства при заболеваниях суставов и ревматической патологии околосуставных мягких тканей.
Основным показанием для ЛИТ с использованием ботулинического токсина типа А (БТТА) служит устранение болезненного мышечного спазма, который наблюдается при таких состояниях, как блефароспазм, спастическая кривошея, детский церебральный паралич, гиперактивный мочевой пузырь, последствия инсульта, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава и др. Однако этот препарат представляется весьма перспективным и для лечения СМБ вследствие своего многопланового воздействия на ноцицептивные процессы. БТТА, помимо блокады синаптической передачи, уменьшает активацию болевых рецепторов, подавляет болевую афферентацию, снижает проявления периферической и центральной сенситизации, устраняет локальное мышечное напряжение (один из важных элементов патогенеза хронической боли). Это позволило использовать БТТА для лечения ОА и ревматической патологии околосуставных мягких тканей [12, 31].
Недавно Zhai S. et al. [32] представили метаанализ 5 РКИ (n=314), в которых сравнивались однократные внутрисуставные инъекции БТТА или плацебо при ОА КС. Активный препарат показал себя как значительно более эффективное средство: через 4 нед после инъекции отличие средних составило -1,21 (95% ДИ: от -1,88 до -0,55; р=0,0004), через 8 нед – -1,40 (95% ДИ: от -2,21 до -0,60; р=0,0006). Серьезных нежелательных реакций при использовании БТТА не отмечалось.
Ранее была опубликована работа Courseau M. et al. [33], выполнивших метаанализ 6 исследований (n=382), в которых сравнивался эффект БТТА и плацебо при боли, связанной с ОА и рефрактерной к другим видам лечения. Через 1–2 мес после инъекции БТТА отмечалось существенное уменьшение интенсивности боли в сравнении с плацебо: взвешенное различие средних составило -1,10 (95% ДИ: от -1,62 до -0,58; р <0,0001). В работе Hsu Р. et al. [34] был проведен метаанализ 9 РКИ (n=666), где
оценивалась сравнительная эффективность БТТА при боли в плече, связанной с поражением плечевого сустава и миофасциальным синдромом. Согласно полученным данным, при поражении плечевого сустава БТТА по эффективности через 3 мес после инъекции превосходил ГК (ССР -0,648; 95% ДИ: от -0,1071 до -0,225), а при миофасциальном синдроме в течение 1–3 мес наблюдения имел преимущество перед плацебо (ССР -0,314; 95% ДИ: от -0,516 до -0,111). В этой работе также не было выявлено серьезных нежелательных явлений БТТА, потребовавших прерывания лечения или специфической терапии.
Как видно, БТТА может быть действенным средством для лечения СМБ при поражении суставов и околосуставных тканей в тех случаях, когда другие методы лечения оказываются неэффективными. Однако серьезной проблемой при использовании БТТА для лечения СМБ в нашей стране является отсутствие четких, юридически оформленных показаний для применения этого средства при заболеваниях суставов и ревматической патологии околосуставных мягких тканей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время имеется много методов ЛИТ с различным механизмом терапевтического действия, которые можно с успехом применять при патологии скелетно-мышечной системы. ЛИТ показана в тех
случаях, когда НПВП и немедикаментозные подходы не обеспечивают выраженного уменьшения боли и восстановления функции. Как метод для быстрого, но кратковременного улучшения состояния пациента при наличии выраженного местного воспаления и боли можно рекомендовать ЛИТ с ГК. Хроническая СМБ, связанная с ОА или ревматической патологии околосуставных мягких тканей, особенно при недостаточном эффекте после инъекции ГК, является показанием для применения препаратов гиалуроновой кислоты (таких как Флексотрон® Смарт), полинулеотидов или ОТП. При рефрактерной интенсивной боли, особенно с признаками центральной сенситизации, возможно рассмотреть использование БТТА. В любом случае проведение ЛИТ должно основываться на совместном решении пациента, лечащего врача и специалиста, непосредственно проводящего терапевтические манипуляции.
В настоящее время имеется много методов ЛИТ с различным механизмом терапевтического действия, которые можно с успехом применять при патологии скелетно-мышечной системы. ЛИТ показана в тех
случаях, когда НПВП и немедикаментозные подходы не обеспечивают выраженного уменьшения боли и восстановления функции. Как метод для быстрого, но кратковременного улучшения состояния пациента при наличии выраженного местного воспаления и боли можно рекомендовать ЛИТ с ГК. Хроническая СМБ, связанная с ОА или ревматической патологии околосуставных мягких тканей, особенно при недостаточном эффекте после инъекции ГК, является показанием для применения препаратов гиалуроновой кислоты (таких как Флексотрон® Смарт), полинулеотидов или ОТП. При рефрактерной интенсивной боли, особенно с признаками центральной сенситизации, возможно рассмотреть использование БТТА. В любом случае проведение ЛИТ должно основываться на совместном решении пациента, лечащего врача и специалиста, непосредственно проводящего терапевтические манипуляции.
